ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΜΥΙΚΗ ΑΝΑΓΕΝΝΗΣΗ

Άρθρο του φίλου-συνεργάτη Φάνη Νηρού.

Η παχυσαρκία αυξάνεται ραγδαία παγκοσμίως και συνοδεύεται από πολλές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένης της εξασθενημένης μυϊκής αναγέννησης. Η παχυσαρκία είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη δραστηριότητα της AMPK σε πολλούς ιστούς. Μέχρι πρόσφατα υποθέταμε ότι η απώλεια της δραστηριότητας AMPK είναι ένας σημαντικός λόγος για την παρεμπόδιση της μυϊκής αναγέννησης σε παχύσαρκα άτομα. Βρήκαμε ότι η παχυσαρκία αναστέλλει τη δραστηριότητα της AMPK στην αναγέννηση των μυών, η οποία συσχετίστηκε με παρεμπόδιση της ενεργοποίησης των δορυφορικών κυττάρων και μειωμένη μυϊκή αναγέννηση.

Για να ελέγξουμε τον διαμεσολαβητικό ρόλο του AMPKα1, καταργήσαμε το AMPKa1 και διαπιστώσαμε ότι τόσο ο πολλαπλασιασμός όσο και η διαφοροποίηση των δορυφορικών κυττάρων μειώνονται μετά από τραυματισμό και ότι η μυϊκή αναγέννηση παρεμποδίζεται σοβαρά, θυμίζοντας την παρεμποδισμένη μυϊκή αναγέννηση που παρατηρείται σε παχύσαρκα άτομα.

Τα μεταμοσχευμένα δορυφορικά κύτταρα με ανεπάρκεια AMPKα1 είχαν σοβαρή βλάβη της μυογονικής ικανότητας στην αναγέννηση των μυϊκών ινών. Βρήκαμε επίσης ότι η εξασθενημένη μυϊκή αναγέννηση σε παχύσαρκα άτομα διασώζεται από το AICAR, ένα πεπτίδιο που ενεργοποιεί ειδικά την AMPK, αλλά η θεραπεία με AICAR απέτυχε να βελτιώσει την αναγέννηση των μυών σε παχύσαρκα άτομα με προβληματικό AMPKα1 ειδικά για δορυφορικά κύτταρα, καταδεικνύοντας τη σημασία του AMPKα1 στην ενεργοποίηση των δορυφορικών κυττάρων και μυϊκή αναγέννηση.

Συνοπτικά, το AMPKα1 είναι ένας βασικός μεσολαβητής που συνδέει την παχυσαρκία και τη μειωμένη μυϊκή αναγέννηση.

Οι σκελετικοί μύες, οι οποίοι αντιπροσωπεύουν το 40% της μάζας του σώματος, είναι υπεύθυνοι για την κίνηση και είναι οι κύριοι ιστοί για τη χρήση γλυκόζης και λιπαρών οξέων, διαδραματίζοντας βασικό ρόλο στην πρόληψη της παχυσαρκίας και του διαβήτη τύπου 2.

Η αναγέννηση των σκελετικών μυών είναι ένα αναπόσπαστο μέρος της φυσιολογικής διαδικασίας στους σκελετικούς μύες. Τόσο σε μυϊκή βλάβη που προκαλείται από άσκηση όσο και σε μυϊκό τραύμα, απαιτείται η αναγέννηση των σκελετικών μυών για την αποκατάσταση μετά από τραυματισμό. Επιπλέον, η παρατεταμένη αλλά εξασθενημένη αναγέννηση των μυών είναι απαραίτητη στην αιτιολογία των μυϊκών παθήσεων, όπως η μυϊκή δυστροφία Duchenne.

Τα δορυφορικά κύτταρα είναι τα κύρια μεταγεννητικά μυογονικά κύτταρα στους σκελετικούς μύες. Ως απόκριση στη μυϊκή βλάβη, τα δορυφορικά κύτταρα ενεργοποιούνται και υφίστανται ασύμμετρη διαίρεση, με το ένα θυγατρικό κύτταρο να αναπληρώνει το αρχικό κύτταρο και το άλλο κύτταρο να υποβάλλεται σε μυογονική διαφοροποίηση. Στη συνέχεια, τα μυογενή κύτταρα συγχωνεύονται με κατεστραμμένες μυϊκές ίνες για να επισκευάσουν ή να σχηματίσουν νέες μυϊκές ίνες για να αντικαταστήσουν τις νεκρωτικές. Η ακατάλληλη μυϊκή αναγέννηση οδηγεί σε μυϊκή ατροφία και διαταραχή της συσταλτικής λειτουργίας των μυών. Από την άλλη πλευρά, η επιτυχής αναγέννηση των μυών απαιτεί τόσο επαρκή ποσότητα όσο και σωστή μυογονική διαφοροποίηση των δορυφορικών κυττάρων. Ο πολλαπλασιασμός των δορυφορικών κυττάρων ρυθμίζεται από αυξητικούς παράγοντες, ενώ η μυογονική διαφοροποίηση ρυθμίζεται από μυογονικούς ρυθμιστικούς παράγοντες (MRFs), συμπεριλαμβανομένων των Myf5, MyoD, myogenin και MRF4, η διαταραγμένη έκφραση των MRFs επηρεάζει αρνητικά τη μυϊκή αναγέννηση.

Το AMPK είναι γνωστό για τον ρυθμιστικό του ρόλο στον ενεργειακό μεταβολισμό. Μεταβολικές διαταραχές όπως η παχυσαρκία και ο διαβήτης τύπου 2 έχουν γίνει σημαντικά προβλήματα υγείας παγκοσμίως και σχετίζονται με εξασθενημένη μυϊκή αναγέννηση και μειωμένη δραστηριότητα AMPK. Ωστόσο, ο ρόλος του AMPK στην εξασθενημένη αναγέννηση των μυών λόγω παχυσαρκίας και διαβήτη τύπου 2 δεν έχει καθοριστεί. Το AMPK είναι ένα ετεροτριμερές ένζυμο με α-καταλυτική υπομονάδα και δύο ισομορφές, την α1 και την α2.

Εντοπίσαμε προηγουμένως τη διεγερτική επίδραση του AMPKα1, της κυρίαρχης ισομορφής AMPKα σε δορυφορικά κύτταρα, στην έκφραση μυογενίνης και τη σύντηξη σε μυοσωληνάρια, γεγονός που μας οδήγησε να υποθέσουμε ότι το AMPKα1 διευκολύνει την αναγέννηση των μυών και ότι η παχυσαρκία εμποδίζει την αναγέννηση των μυών κυρίως μέσω της αναστολής του AMPK. Πρόσφατα ανακαλύψαμε ότι η έλλειψη δραστηριότητας AMPKα1 μειώνει την πυκνότητα των δορυφορικών κυττάρων και τη διαφοροποίησή τους μετά από μυϊκό τραυματισμό και ότι η ενεργοποίηση του AMPK σώζει την αναγέννηση των μυών σε παχύσαρκα άτομα.

Έτσι, η ενεργοποίηση του AMPK είναι ένας θεραπευτικός στόχος για τη διευκόλυνση της μυϊκής αναγέννησης σε ασθενείς με παχυσαρκία και διαβήτη όπου η AMPK αναστέλλεται.